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Vererbter Stress

30.10.2015

In letzter Zeit sagen sie immer öfter, dass die Lebensweise der Eltern, ihre Lebenserfahrung beeinflusst, wie ihre Nachkommen sein werden. Beispielsweise wirken sich Hunger oder psychische Belastungen, die die vorherige Generation ertragen musste, auf die Psyche und den Stoffwechsel der nächsten Generation aus.

Vor zwei Jahren veröffentlichten Forscher der Emory University einen Artikel in Nature Neuroscience, in dem sie sagten, dass verängstigte Mäuse Babys hatten, die vor denselben Dingen Angst hatten wie ihre Eltern. Ein weiteres bekanntes Beispiel ist die erhöhte Prädisposition für Diabetes und Fettleibigkeit bei Kindern und Enkeln von Niederländerinnen, die die berühmte Hungersnot im Winter 1944 überlebten. (Hier geht es nach unserem Verständnis nicht um die Besonderheiten der niederländischen Hungersnot, sondern um die Tatsache, dass Biologen und Mediziner dieser historischen Situation Beachtung geschenkt und versucht haben, sie zu untersuchen.) Solche Beobachtungen haben sich jetzt gehäuft, wir wiederholen es , genug schon, aber hier gibt es ein Problem: Weder Hunger, noch psychischer Stress, noch andere ähnliche Einflüsse von außen erzeugen Mutationen, verändern nicht den genetischen Code, der in der Sequenz von Nukleotiden in der DNA ausgedrückt wird. Es stellt sich die Frage, wie das alles vererbt wird.

Es wird angenommen, dass solche Effekte epigenetischen Mechanismen zu verdanken sind, die die Aktivität von Genen kontrollieren. Es gibt verschiedene Arten von ihnen, von denen die wichtigsten die Methylierung der stickstoffhaltigen DNA-Basen, die Modifikation von Histonen (DNA-Verpackungsproteinen) und die Wirkung von regulatorischen RNAs sind. Sowohl Methylgruppen als auch modifizierte Histone und regulatorische RNAs können die Funktion bestimmter Gene für lange Zeit, fast ein Leben lang, verändern, und solche Mechanismen werden oft unter dem Einfluss äußerer Faktoren aktiviert. Darüber hinaus kann nach einigen Daten die Natur epigenetischer Veränderungen vererbt werden. Wie genau das passiert – und ob es passiert – ist jedoch immer noch eine hitzige Debatte.

Um zur nächsten Generation überzugehen, müssen Modifikationen in Keimzellen erhalten bleiben, aber vorerst zeigten alle Experimente, dass bei Tieren, wenn Keimzellen reifen, alle epigenetischen Markierungen gelöscht werden. Aber vor zwei Jahren veröffentlichte Science einen Artikel, der besagt, dass in einigen Teilen der DNA von Keimzellen solche Markierungen noch erhalten sind (in diesem Artikel sprachen wir über DNA-Methylierung). Und letztes Jahr berichteten Experten der Universität Zürich, dass einige regulatorische RNAs als Träger von Stresserfahrungen von den Eltern auf die Nachkommen dienen können: Nachdem Mäuse gestresst waren, tauchten regulatorische Moleküle sowohl im Hippocampus und Blutserum als auch in Spermien auf. Und die Jungen, die nach der Befruchtung mit solchen Spermien gewonnen wurden, zeigten in Verhalten und Stoffwechsel die gleichen Post-Stress-Merkmale, die ihre Eltern hatten.

Alles deutete darauf hin, dass zumindest die mit regulatorischen RNAs verbundenen epigenetischen Einstellungen von Generation zu Generation weitergegeben werden könnten. Es blieb nur, den kausalen Zusammenhang zwischen solchen RNAs und der übertragenen Wirkung direkt zu bestätigen. Dies wurde von Tracy Bale und ihren Kollegen an der University of Pennsylvania durchgeführt. Bisher haben sie Hinweise darauf gesammelt, dass die Nachkommen von Männchen, die Stress ausgesetzt waren (sei es ständiges weißes Rauschen, oder der Geruch eines Raubtiers, oder regelmäßige Bewegungseinschränkungen), auf solche Umstände bereits schwächer reagieren, was insbesondere macht sich in einem niedrigeren Spiegel des Stresshormons Corticosteron bemerkbar. Andererseits wurde festgestellt, dass sich mehrere Arten von regulatorischen RNAs in den Spermien von gestressten väterlichen Mäusen anreichern (genauer gesagt werden sie aufgrund ihrer geringen Größe im Vergleich zu anderen RNA-Klassen als mikroregulatorische, microRNA bezeichnet).

In ihren neuen Experimenten, die in einem Artikel in PNAS beschrieben wurden, nahmen die Forscher miRNAs und injizierten sie in befruchtete Eier normaler Mäuse, wonach sie in Weibchen implantiert wurden und darauf warteten, dass die Mäuse auftauchten. Anschließend zeigten sie die gleiche verminderte Reaktion auf Stress wie diejenigen, die direkt von verängstigten Männern geboren wurden. Dass es um fremde microRNAs ging, lag auf der Hand, denn das gesamte Erbgut stammte von ganz normalen Eltern, die sich vor nichts fürchteten.

Normalerweise unterdrücken microRNAs die Aktivität von Genen. Wie erwartet funktionierten einige Gene in den Eiern nach dem Einbringen regulatorischer RNAs nicht. Die Autoren der Arbeit versuchten auch, den Zustand des Hypothalamus zu analysieren, einer Gehirndrüse, die eine Vielzahl von physiologischen und Verhaltensreaktionen (von Schlaf und Nahrung bis zur Fortpflanzung) steuert. Der Kortikosteronspiegel hängt unter anderem vom Hypothalamus ab. Tatsächlich funktionierten einige Gene in Mäusen, die aus miRNA-behandelten befruchteten Eiern gezüchtet wurden, anders; merkwürdigerweise waren sie mit Kollagen und extrazellulären Matrixproteinen verwandt. Wie dies mit der Stressreaktion zusammenhängt, ist nicht ganz klar. Möglicherweise beeinflussen Veränderungen in der Synthese von Bindegewebskollagen und Matrixproteinen die Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke, die zwischen Blut und Gehirn steht – was wiederum die Empfindlichkeit des Hypothalamus für Stresssignale beeinflusst.

Im Allgemeinen bleibt abzuwarten, wie Veränderungen in der genetischen Aktivität in den frühesten Entwicklungsstadien zu Veränderungen in der Reaktion auf Stress führen. Mikroregulatorische RNAs wirken hier offenbar indirekt: Ihr Spiegel wird nicht jedes Mal nach der Zellteilung erneuert, und im Gehirn erwachsener Mäuse wird ihre Anzahl ganz normal. Andererseits wäre es interessant herauszufinden, durch welche molekularen Mechanismen Stress miRNAs in Spermien beeinflussen kann und was in diesem Fall mit Spermien der nächsten Generationen passiert. Schließlich ist die Stressreaktion von ziemlich komplexer Struktur, und verschiedene Aspekte davon können durchaus mit verschiedenen RNAs in Verbindung gebracht werden.

Die erhaltenen Daten stimmen ziemlich gut mit den Ergebnissen der Zürcher Gruppe überein, über die wir oben gesprochen haben: Sie sprachen auch über die Wirkung von Stress, microRNA und männlichen Fortpflanzungszellen. Übrigens kann nicht nur Stress, sondern auch Fettleibigkeit über die männliche Linie übertragen werden, und es scheint, dass es nur auf Söhne übertragen wird - Forscher der Ohio University berichteten dies vor einigen Jahren (obwohl diese Experimente wiederum an Mäusen durchgeführt wurden). Beachten Sie jedoch, dass es noch ziemlich weit von medizinischen und klinischen Schlussfolgerungen entfernt ist: Wir wissen immer noch nicht, unter welchen Bedingungen die epigenetische Vererbung funktioniert und wie man „Genetik“ von „Epigenetik“ unter normalen Nicht-Laborbedingungen trennen kann.

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