DNA und vorzeitiges Altern 09.05.2015

Alle Menschen altern unterschiedlich, manche schneller, manche langsamer, aber insgesamt zeigen sich Alterserscheinungen bei allen etwa im gleichen Alter. Mit einer Ausnahme: Erkrankt ein Mensch an Progerie, beginnt er extrem früh zu altern. Diese Krankheit hat zwei Varianten, Kinder und Erwachsene, Kinder werden Hutchinson-Gilford-Syndrom genannt, Erwachsene - Werner-Syndrom.

Kinder mit Progerie leiden an Alterskrankheiten: Hautverdünnung und Faltenbildung, Glatzenbildung, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Störungen des Fettstoffwechsels, Atherosklerose, Gelenkprobleme usw. Sie haben eine starke Wachstumsverlangsamung und entwickeln ein charakteristisches Aussehen: großer Kopf, kleines, spitzes Gesicht, unterentwickelter Unterkiefer. Im Durchschnitt leben Patienten mit einer kindlichen Form der Progerie nicht länger als 12-13 Jahre.

Menschen mit erwachsener Progerie leben länger, aber sie erleben auch viel früher als gewöhnlich altersbedingte Veränderungen - in ihren 20ern beginnen die Haare zu grauen und fallen aus, im Alter von 30 Jahren grauer Star, Osteoporose und andere Krankheiten wie Diabetes, entwickeln, und normalerweise wird eine Person mit Werner-Syndrom nicht älter als 60 Jahre. Es ist bekannt, dass zumindest in der schweren Form viele der gleichen molekularen Veränderungen in den Zellen auftreten wie während des normalen Alterns. Wenn wir also einen Weg finden, die Progerie zu verlangsamen, kann uns dies ein Werkzeug gegen das Altern im Allgemeinen geben.

Die Geheimnisse der Krankheit konnten durch die Beobachtung von Stammzellen, die von kranken Menschen gewonnen wurden, verstanden werden. Vor einiger Zeit gelang es Forschern des Salk Institute for Biological Research, die Hautzellen von Kindern mit Hutchinson-Gilford-Syndrom in ein Analogon embryonaler Stammzellen, die sogenannten induzierten pluripotenten Stammzellen, umzuwandeln. Außerdem war es möglich, mit ihnen zu experimentieren und herauszufinden, was in den Stammprozessen bei Patienten mit Progerie falsch war. Aber als sie versuchten, dasselbe mit den Zellen von Patienten mit Werner-Syndrom zu tun, kam nichts dabei heraus – ihre Zellen waren durch die Krankheit zu stark geschädigt, um einer Rückkehr in den undifferenzierten Stammzustand standzuhalten. Dann ging Juan Carlos Izpisua Belmonte (Juan Carlos Izpisua Belmonte) zusammen mit Kollegen von der Chinesischen Akademie der Wissenschaften und der Peking-Universität einen anderen Weg – sie modellierten Progerie in ursprünglich gesunden Zellen.

Es ist bekannt, dass das Werner-Syndrom von Mutationen im WRN-Gen begleitet wird, das an den Prozessen der DNA-Kopie und -Reparatur beteiligt ist. Um ein Modell der Krankheit zu erstellen, brachen die Forscher dieses Gen einfach in Stammzellen eines menschlichen Embryos. Embryonale Zellen verwandeln sich im Laufe der Entwicklung in spezialisiertere Varietäten, aus denen in Zukunft das eine oder andere Gewebe entstehen kann – zum Beispiel in mesenchymale Stammzellen, die „Vorfahren“ von Fettgewebe, Knorpel und Knochen. In einem Artikel in Science schreiben die Autoren, dass Stammzellen mit einem nicht funktionierenden WRN-Gen, als sie sich in mesenchymale verwandelten, sofort dramatisch zu altern begannen: In ihrer DNA sammelte sich viel Schaden an, sie hörten auf, sich zu teilen, und schließlich ihre Telomere waren stark verkürzt. Dies ist der Name der Enden von Chromosomen, die beim Kopieren von DNA Gene vor Schäden schützen, die mit den Besonderheiten der Arbeit des Proteinkopierers verbunden sind. Telomere verkürzen sich mit jeder Zellteilung und gelten daher als so etwas wie eine molekulare Uhr, die die Lebensdauer misst.

Zellen mit Werner-Syndrom hatten jedoch ein weiteres Merkmal, das die Aufmerksamkeit der Autoren der Arbeit am meisten auf sich zog. Es ist bekannt, dass DNA im Zellkern im Komplex mit Proteinen steht. Einige von ihnen führen eine Art fortlaufende Arbeit an bestimmten Genen durch (zum Beispiel synthetisieren sie RNA), während andere eine strukturelle Rolle spielen, indem sie ziemlich große Chromosomenfragmente in einem gepackten Zustand halten. Der verpackte, strukturierte Teil der DNA wird als Heterochromatin bezeichnet. Und es stellte sich heraus, dass es in kranken Zellen sehr wenig Heterochromatin gibt - mit anderen Worten, DNA mit Werner-Syndrom kommt in einen freien, "zerzausten" Zustand.

Dasselbe lässt sich beim normalen Altern beobachten: Als man bei mehreren Menschen unterschiedlichen Alters den Zustand der Chromosomen verglich, sah man, dass je älter ein Mensch ist, desto schlechter ist seine DNA in den Kernen verpackt. Offensichtlich läuft derselbe Prozess bei Progerie schneller ab und beginnt früher – vielleicht schon in den frühen Stadien der individuellen Entwicklung. Warum kann ein ungeordneter, unverpackter Chromosomenzustand zu solchen Folgen führen? Wenn ein Gen in einer heterochromatischen Form vorliegt, bedeutet dies, dass es inaktiv, ausgeschaltet, in einem Ruhezustand ist. Wenn die Verpackung schwächer wird, beginnen unsere Gene anzuschalten, was schweigen sollte. Gerade solche unnötigen Aktivitäten können kollektiv zu Alterung führen. Andererseits ist bekannt, dass es in einer heterochromatischen, versiegelten Form bewegliche genetische Elemente gibt, die in der DNA von Ort zu Ort springen und dadurch unerwünschte Mutationen verursachen.

Ob die allgemeine Entpackung und Unordnung in der DNA wirklich all jene Veränderungen mit sich bringt, die für alternde Zellen charakteristisch sind, und ob dies in allen Fällen von Progerie, sowohl im Kindes- als auch im Erwachsenenalter, geschieht, werden weitere Experimente zeigen. Wenn dies jedoch zutrifft, könnten sich Biologen auf die DNA-Verpackung als potenzielles Arzneimittelziel konzentrieren, das dazu beitragen könnte, das vorzeitige und normale Altern zu verzögern.