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Neuronen verändern ihre eigene DNA

06.05.2015

Die Stabilität der DNA ist der Schlüssel zu einem langen und glücklichen Leben, daher versucht die Zelle mit Hilfe spezieller molekularer Maschinen alle Mutationen zu eliminieren. Hier sei natürlich an das Phänomen des Crossing Overs erinnert, das beispielsweise bei der Reifung von Keimzellen (und allgemein in sich teilenden Zellen) auftritt - beim Crossing Over findet ein großangelegter Austausch von DNA-Fragmenten zwischen homologen Chromosomen statt .

Dieser Prozess wird jedoch sorgfältig kontrolliert und ist immer noch an die Zellteilung gebunden. Die anderen Fälle von Genominstabilität entstehen entweder durch äußere Ursachen (wie mutagene Strahlung) oder durch die nicht sehr präzise Arbeit molekularer Maschinen, die an der DNA-Duplikation und -Reparatur beteiligt sind. Eine normale, gesunde Zelle versucht so genau wie möglich, Veränderungen in den Chromosomen zu überwachen und, wenn möglich, alles so wiederherzustellen, wie es war.

Umso überraschender sind die Ergebnisse der Forschungsgruppe von Hongjun Song an der Johns Hopkins University. Er und seine Mitarbeiter fanden heraus, dass normale, ausgereifte Gehirnneuronen mithilfe epigenetischer Markierungen ständig Änderungen an ihrer eigenen DNA vornehmen. Wie Sie wissen, muss die Zelle, um die Aktivität eines bestimmten Gens zu ändern, nicht in die Nukleotidsequenz eingreifen, es reicht aus, das Gen mit speziellen Markern zu versehen, die es für Proteine, die RNA synthetisieren, weniger attraktiv machen. Diese Marker sind Methylgruppen, die an die stickstoffhaltige Base von Cytosin gebunden sind, einem der vier „Buchstaben“ des genetischen Codes. (In Klammern, nur für den Fall, stellen wir fest, dass Methylmarkierungen und epigenetische Regulation im Allgemeinen bei weitem nicht die einzige Möglichkeit sind, die Genaktivität zu kontrollieren.)

Die DNA-Methylierung ist einfach, aber es kommt vor, dass die Markierung von Cytosin entfernt werden muss. Das geht nicht mehr so ​​einfach, und hier wird eine ganze Kette von Reaktionen in Gang gesetzt, und ganz nebenbei wird der beschriftete „Buchstabe“ ausgeschnitten und an seiner Stelle ganz normales, unmethyliertes Cytosin eingefügt. Das heißt, in einer der DNA-Ketten entsteht ein Loch, was ein starkes Element der Instabilität darstellt - schließlich kann ein anderer „Buchstabe“ fälschlicherweise hierher gelangen, und wir erhalten eine echte Mutation. Dennoch sind die Prozesse der DNA-Methylierung und -Demethylierung in Säugetierzellen ziemlich aktiv, selbst in einem so „empfindlichen“ Organ wie dem Gehirn, das im Allgemeinen maximal vor einer unvorhersehbaren äußeren Umgebung und dem Rest des Körpers geschützt ist.

In ihrem Artikel in Nature Neuroscience schreiben die Autoren, dass in Gehirnneuronen der Maus die Demethylierungsaktivität eindeutig mit der synaptischen Zellplastizität assoziiert war. Unter synaptischer Plastizität versteht man die Fähigkeit eines Neurons, die Stärke der interneuronalen Verbindung mit seinen Nachbarn zu regulieren - dank ihr kann der Impuls in der Kette schwächer oder zunehmen. Auf molekularer Ebene zeigt sich dies daran, wie sich die Anzahl der Neurotransmitter, die ein Signal von einem Neuron zum anderen übertragen, und wie sich die Anzahl der Neurotransmitter-Rezeptoren auf der „Empfängerseite“ ändert – je größer die Bandbreite der Veränderungen, desto größer die Plastizität des Neurons. Wenn also das Tet3-Gen, das die Demethylierung unterdrückt, in Gehirnzellen ausgeschaltet wurde, nahm die synaptische Plastizität zu; umgekehrt nahm die Plastizität ab, wenn die Tet3-Aktivität stimuliert wurde.

Weitere Experimente zeigten, dass das Tet3-Gen das Niveau des synaptischen GluR1-Proteins beeinflusst, das nur als Rezeptor für Neurotransmitter dient. Wenn Neuronen begannen, auf den unbedeutendsten Stimulus zu reagieren, nahm die Tet3-Aktivität zu und infolgedessen nahm der GluR1-Rezeptorspiegel ab - das heißt, die Zellen reagierten nicht mehr auf die geringsten Änderungen der Impulse, die Synapsen kehrten in den normalen Betriebsmodus zurück. Aber auch das Gegenteil könnte der Fall sein: Wenn die Aktivität von Synapsen stark reduziert war, nahm sie in Tet3 ebenfalls ab, sodass der GluR1-Spiegel stieg – was sich wiederum in der Arbeit von Synapsen widerspiegelte. Die Aktivität des für die Demethylierung verantwortlichen Gens konnte am Zustand der DNA erkannt werden, daran, wie oft ein Nukleotid darin herausgeschnitten wurde.

Synaptische Plastizität wird mit der Lernfähigkeit in Verbindung gebracht – es wird angenommen, dass je mehr es ist, desto besser für das Gehirn. Aber es muss offensichtlich irgendeine Art von Regulatoren haben, von denen sich unerwarteterweise das Tet3-Gen herausstellte, das auf Änderungen in der Aktivität von intereuronalen Kontakten reagiert. Natürlich stellt sich die Frage, wie genau diese „Mikrochirurgie“ der DNA, also das ständige Herausschneiden von Buchstaben aus einer Folge von Nukleotiden, die Fähigkeit von Synapsen beeinflusst, auf unterschiedliche Signale zu reagieren. Möglicherweise fallen die Lücken in den DNA-Ketten genau auf die Gene, die direkt die Stärke und Empfindlichkeit von Synapsen beeinflussen, aber was genau dort passiert, kann nur durch weitere Forschung bekannt werden.

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